波生坦(全可利)的说明书

目前波生坦(全可利)在国内上市，并且纳入我国医保报销范畴，降低了患者的经济负担。本文就波生坦(全可利)的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

波生坦(全可利)

(一)适应症

1.波生坦适用于治疗WHO功能分级Ⅱ级-Ⅳ级的肺动高压(PAH)(WHO第1组)的患者，以改善患者的运动能力和减少临床恶化。支持波生坦有效性的研究主要包括WHO功能分级Ⅱ级-Ⅳ级的特发性或遗传性PAH(60%)、与结缔织病相关的PAH(21%)及与向右分流先天性心脏病相关的PAH(18%)患者。

2.WHO功能分级Ⅱ级的患者中，显示出临床恶化率下降和步行距离的改善趋势，医生应充分考虑这些益处是否足够抵消对于WHO功能分级Ⅱ级患者的肝损伤风险，随着疾病进展，该风险可能导致将来无法使用波生坦。

(二)用法用量

1.用药注意

(1)波生坦应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始波生坦治疗，并对治疗过程进行严格监测。

(2)尚无肺动脉高压患者在推荐剂量下突然中止使用波生坦的经验。但是为了避免同类疾病的其它治疗药物停药时出现临床情况突然恶化，应对患者进行密切监测，并考虑逐步减量(停药前的3-7天将剂量减至一半)。在停药期间应加强病情监测。

2.推荐剂量

波生坦的初始剂量为一天2次、每次62.5mg，持续4周，随后增加至推荐的维持剂量125mg，一天2次。高于一天2次、一次125mg的剂量不会带来足以抵消肝毒性风险增加的额外益处。波生坦应在早、晚进食前或后服用。

3.剂量调整

(1)转氨酶持续升高患者

在治疗前必须检测肝脏转氨酶水平，并在治疗期间每月复查一次。如果发现转氨酶水平升高，就必须改变监测和治疗。表1为波生坦治疗过程中，转氨酶持续增高>3倍正常值上限患者的治疗和监测建议的总结。如果肝脏转氨酶升高并伴有损害临床症状(如贫血、恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸、嗜睡和乏力、流感样综合征(关节痛、肌痛、发热))或胆红素升高≥2倍正常值上限时，必须停药且不得重新应用波生坦。

表1：转氨酶持续增高>3倍正常值上限患者的治疗和监测建议

仅当使用波生坦的潜在益处高于潜在风险，且转氨酶降至治疗前水平时，方可考虑重新用药。重新用药时应从初始剂量开始，且必须在重新用药后3天内进行转氨酶检测，2周后再进行一次检测，随后根据上述建议进行监测。

(2)治疗前有肝损伤患者

中度和重度肝脏损伤患者应禁用波生坦，轻度肝损伤患者不需调整剂量。转氨酶升高(>3*ULN)的患者应避免使用波生坦治疗，因为这些患者的肝功能检查结果较难解读。

(3)治疗前有肾损伤患者

肾损伤患者无需调整剂量，正在接受透析的患者无需调整剂量。

(4)低体重患者

体重低于40kg且年龄大于12岁的患者推荐的初始剂量和维持剂量均为62.5mg，每天2次。波生坦在12岁到18岁患者中应用的安全性和有效性数据有限。

(5)与利那联使用

服用利托那韦的患者联合使用波生坦时，在接受利托那韦治疗至少10天的患者中，波生坦的起始剂量为62.5mg，根据个体患者的耐受性每天1次或隔天1次。

服用波生坦的患者联合使用利托那韦时，开始给予利托那韦前至少应停用波生坦36个小时。使用利托那韦至少10天后，再恢复给予波生坦的剂量为62.5mg，根据个体患者的耐受性每天1次或隔天1次。

4.漏服管理

如果患者在波生坦预定给药过程中出现了漏服，不得服用双倍剂量来弥补漏服的那次剂量，患者应在规定的下次给药时间再服用波生坦。

(三)适用人群

成人。孕妇、哺乳期女性、儿童、老年患者应咨询医生后选择是否服药。

(四)禁忌

以下患者禁用波生坦：

1.对波生坦及波生坦所含任何成分过敏者。

2.孕妇或者未采取充分避孕措施(至少采用2种可靠的避孕措施)的育龄期女性，因为波生坦在动物中曾有胎仔畸形的报道。

3.中度或重度肝功能损伤患者和/或肝脏转氨酶(即天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶(ALT))的基线值高于正常值上限3倍(ULN)，尤其是总胆红素增加超过正常值上限2倍的患者。

4.合并使用环抱素A者。

5.合并使用格列本脲者。

(五)副作用

最常见的不良反应为头痛、水肿或体液潴留、肝功能检查结果异常、贫血或血红蛋白减少。

(六)注意事项

1.肝毒性

波生坦所致的肝转氨酶(如天冬氨酸转氨酶(AST)和氨酸转氨酶(ALT))升高呈剂量依赖性，肝酶升高通常出现在开始用药的前26周内，但也可能出现在治疗后期。通常进展缓慢，无明显症状，且在治疗中断或停药后逆转。在继续使用波生坦进行治疗时，转氨酶升高也可能自发逆转。

如果波生坦和胆盐输出泵抑制剂，如利福平、格列本脲和环抱霉素A联合使用时，发生肝功能损害的风险会增加，但相关数据有限。务必在开始使用波生坦治疗前检测肝脏转氨酶水平，并在波生坦治疗期间每月复查一次，具体的剂量调整以及使用禁忌，请参考用法用量以及禁忌一栏。

2.体液潴留

外周水肿是肺动脉高压及其恶化的一种已知临床后果，同时也是波生坦及其它内皮素受体拮抗剂的一种已知副作用。目前已有大量上市后报告指出肺动脉高压患者在开始波生坦治疗数周后即发生体液猪留。患者需要接受利尿、体液管理，如并发失代偿性心力衰竭还需住院治疗。

如果发生具有临床意义的体液潴留事件，伴有或不伴有体重增加，应开展进一步评估以明确病因，例如是否可归因于波生坦或基础性心力衰竭，以及是否需要进行治疗或中止波生坦治疗。

3.血红蛋白浓度

波生坦治疗可引起剂量相关的血红蛋白减少，建议在用药后的第1和3个月检测一次，随后每3个月检测一次血红蛋白浓度。如果血红蛋白浓度发生具有临床意义的降低，须进一步评估和检查来确定原因以及是否需要特殊治疗。

4.心血管正常

患者收缩压大于85mmHg时才可应用波生坦治疗。

5.肺静脉闭塞性疾病

当给予波生坦出现肺水肿的症状时，应考虑合并肺静脉闭塞性疾病的可能性，停用波生坦。

6.降低精子数量

不能排除波生坦对男性精子生成产生不良影响的可能性，在男童中，不能排除波生坦治疗后对生育力的长期影响。

(七)治疗效果

1.试验设计

临床进行了一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验，185名WHO功能分级为Ⅱ级的轻度PAH患者服用波生坦62.5mg。4周后服用波生坦125mg或服用安慰剂，共6个月。

2.试验结果的设定

主要终点为第6个月时PVR和6分钟步行距离相对基线的变化值。

3.试验结果

治疗6个月后，相比安慰剂组，波生坦治疗组的PVR降低了22.6%(p<0.0001)。波生坦组的6分钟步行距离增加而安慰剂组则减少，两组间平均值和中位值的差异分别为19.1m和13.8m。

(八)药物相互作用

1.药物与药物的相互作用

(1)环孢素A

禁止波生坦与环孢素A(钙调磷酸酶抑制剂)联合应用，联合应用波生坦可使环孢素A(CYP3A4底物)的血药浓度下降约50%。

(2)他克莫司和西罗莫司

虽未进行波生坦与他克莫司或西罗莫司的药物相互作用研究，但预计有与环孢素A类似的相互作用，可能会导致波生坦血药浓度升高。与波生坦联合用药可导致他克莫司和西罗莫司的血药浓度下降，建议避免波生坦与他克莫司或西罗莫司联合使用。

(3)格列本脲

联合使用格列本脲的患者中观察到转氨酶升高的风险，禁止波生坦和格列本脲联合使用，应考虑用其它降血糖药物替代治疗，合用波生坦可使格列本脲的血浆浓度降低约40%，波生坦的血浆浓度也降低约30%。

预计波生坦也可能降低其它主要由CYP2C9和CYP3A4代谢的口服降血糖药物的血浆浓度，使用这些药物的患者，须考虑血糖难以控制的可能性。

(4)激素类避孕药

合用波生坦时，可使炔雌醇和炔诺酮的血浆浓度分别下降31%和14%。预计波生坦也可降低其它主要由CYP3A4代谢的甾体避孕药的血浆浓度，故无论何种给药途径(如口服、注射、透皮和植入剂型)，单用激素避孕药进行避孕都不可靠，女性患者应该使用其它避孕方法而不是仅仅依赖激素类避孕药。

(5)华法林

合用波生坦500mg、每日两次，共6天，可使S-华法林(一种CYP2C9底物)和R-华法林(一种CYP3A底物)的血浆浓度分别降低29%和38%。开始应用波生坦后，不需要调整华法林及类似口服抗凝药的剂量，但建议加强INR监测，特别是在波生坦治疗初期及剂量增加时。

除了上述药物以外，波生坦还可能与辛伐他汀及其他他汀类药物、利福平、酮康唑、依前列醇、西地那非、他达拉非、地高辛、尼莫地平和氯沙坦、抗逆转录病毒药物等药物产生药物相互作用，具体请查看波生坦的说明书详情。

2.药物与食物的相互作用

波生坦与食物同服时，Cmax(22%)和AUC(10%)仅会出现临床上无关的轻微增加。波生坦可与食物同服，也可不与食物同服。

3.药物与草药的相互作用

尚无波生坦与草药之间相互作用的报告。

(九)储存条件

25℃以下保存。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。